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News Januar 2014


Alzheimer oder Lewy-Body?
Mit einfachen Tests zur frühen Differenzialdiagnose

Probleme mit Aufmerksamkeit und visueller Wahrnehmung, dazu noch REM-Schlaf-Verhaltensstörungen? Dann ist bei MCI der Beginn einer Lewy-Körperchen-Demenz anzunehmen. Reine Gedächtnisstörungen weisen dagegen recht präzise auf Alzheimer.

Mit einfach Tests zur frühen Differenzialdiagnose

JACKSONVILLE. Zeigen Patienten eine beginnende Demenz, ist es oft nicht einfach, den richtigen Demenztyp zu erkennen.

Häufig überlappen die Symptome oder sind noch nicht vollständig ausgeprägt.

Die Anamnese und ein paar simple Tests können Ärzte jedoch schon bei Patienten mit ersten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) auf die richtige Spur führen, berichten Psychiater und Neurologen um Tanis J. Ferman von der Mayo Clinic in Jacksonville, Florida (Neurology 2013; online 8. November).

Das Team um Ferman hatte sich vor allem für eine frühe Abgrenzung von Alzheimerdemenz und Lewy-Körperchen-Demenz interessiert.

Ausgangspunkt war die Beobachtung, dass in frühen Alzheimerstadien Defizite beim Gedächtnis überwiegen, wohingegen Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen weniger stark beeinträchtigt sind.

Umgekehrt ist bei einer Lewy-Körperchen-Demenz das Gedächtnis noch lange intakt, dagegen leiden vor allem die Aufmerksamkeit und räumlich-visuelle Funktionen.
Defizite bei MCI-Patienten geprüft

Für ihre Studie haben Ferman und Mitarbeiter 337 Patienten mit MCI einer Reihe kognitiver Tests unterzogen und anschließend bis zu zwölf Jahre lang beobachtet.

Sie prüften insgesamt vier Gedächtnisfunktionen: Beim Gedächtnistest mussten die Teilnehmer unter anderem Wortlisten im Kopf behalten und wiedergeben.

Die Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion wurden mit dem Trail Making Test bestimmt.

Die Teilnehmer durften eine Reihe von zufällig verteilten Zahlen und Buchstaben mit einem Stift sinnvoll verbinden, also etwa aufsteigend die Zahlen von 1 bis 30 oder die Reihenfolge 1-a-2-b-3-c.

Beim Stroop-Test mussten sie die Farbe von bunt geschriebenen Farbwörtern richtig benennen, dabei sind Farbe und Wort nicht kongruent: Das Wort "rot" ist dann etwa in grüner Farbe geschrieben.

Zum Test der räumlich-visuellen Gedächtnisleistung zeigte man den Teilnehmern unterschiedliche geometrische Figuren, die sie sich merken und nachzeichnen sollten (Rey-Osterrieth Complex Figure Test, ROCF).

Schließlich wurde mit dem Boston Naming Test auch die Sprachfunktion geprüft: Die Teilnehmer mussten Objekte richtig benennen. Je nachdem, wo die Defizite überwogen, wurden die Teilnehmer in solche mit amnestischer MCI (278 Patienten) und solche mit nicht-amnestischer MCI (49 Patienten) eingeteilt.
Früh zeigt sich, welche Demenzform zu erwarten ist

Im Laufe der Studie entwickelten 162 Patienten eine wahrscheinliche Alzheimerdemenz, 49 eine wahrscheinliche Lewy-Körperchen-Demenz, bei zehn wurden andere Demenzformen diagnostiziert, und 119 Patienten blieben kognitiv stabil.

Nur drei Patienten mit nicht-amnestischer MCI entwickelten eine Alzheimerdemenz. 159 der 162 Alzheimerpatienten waren also zu Beginn primär mit Gedächtnisstörungen aufgefallen.

Umgekehrt hatten 33 der 49 Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz zuvor eine nicht-amnestische MCI. Immerhin 16 zeigten aber primär Gedächtnisprobleme.

So scheint eine nicht-amnestische MCI recht spezifisch auf den Beginn einer Lewy-Körperchen-Demenz zu deuten - falls sich überhaupt eine Demenz entwickelt.
17% der amnestischen MCI-Patienten entwickelten Alzheimer

Schauten sich die Forscher nun die Konversionsraten an, so entwickelten jährlich 17% der amnestischen MCI-Patienten eine Alzheimerdemenz, aber nur 1,5% eine Lewy-Körperchen-Demenz.

Umgekehrt kam es jährlich bei 20% mit nicht-amnestischer MCI zu einer Lewy-Körperchen-Demenz, aber nur bei 1,6% zur Alzheimerdemenz. Die Konversionsraten lagen also jeweils um den Faktor 10 auseinander.

Die Einteilung amnestisch/nicht-amnestisch legt also schon recht präzise fest, zu welcher Demenzform es kommt, falls die Patienten tatsächlich eine Demenz entwickeln.

Bei den MCI-Patienten mit folgender Lewy-Körperchen-Demenz war den Forschern aber noch mehr aufgefallen.

80% hatten auch über REM-Schlaf-Verhaltensstörungen berichtet, und insgesamt war die motorische Funktion, gemessen mit der Parkinson-Skala UPDRS, bei ihnen deutlich schlechter als bei MCI-Patienten, die später an Alzheimer erkrankten.
Ein Drittel hatte Aufmerksamkeitsprobleme

Auch offenbarten solche Patienten in den Kognitionstests sehr heterogene Defizite: Ein Drittel zeigte primär Probleme mit der Aufmerksamkeit, ein Viertel mit der visuellen Leistung, die übrigen litten an unterschiedlichen Kombinationen von Defiziten, zum Teil auch an Gedächtnisproblemen.

Nur 6% (drei Patienten) waren zuvor mit reinen Gedächtnisproblemen aufgefallen.

Im Gegensatz dazu zeigten die späteren Alzheimerpatienten ein sehr homogenes Bild: 90% hatten zuvor einzig Gedächtnisstörungen, nur bei 10% war das Gedächtnisproblem mit anderen Kognitionsdefiziten kombiniert.

Auch daraus lässt sich eine simple Diagnoseregel ableiten: Haben MCI-Patienten einzig Gedächtnisprobleme, dann entwickeln sie mit hoher Wahrscheinlichkeit bei einer Demenz einen Morbus Alzheimer.

Sobald noch andere kognitive Defizite hinzukommen, und vor allem, wenn diese im Vordergrund stehen, ist eine Lewy-Körperchen-Demenz sehr wahrscheinlich.


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Nur bei Frauen
Wachstumsfaktor schützt vor Demenz

Hohe Spiegel des Wachstumsfaktors BDNF deuten auf ein geringes Demenzrisiko hin - zumindest bei Frauen. Da der BDNF-Spiegel von Bewegung und Ernährung abhängt, könnte dies erklären, weshalb ein bestimmter Lebensstil vor Demenz schützt.

Von Thomas Müller

Wachstumsfaktor schützt vor Demenz

BOSTON. Viel körperliche Bewegung und eine gesunde Ernährung scheinen nach Daten epidemiologischer Studien vor einer Demenz zu schützen - weshalb ist aber noch nicht ganz klar.

Von großer Bedeutung sind hier sicher vaskuläre Effekte: Bluthochdruck und zu viel Cholesterin im Blut erhöhen bekanntlich das Demenzrisiko.

Vermutet werden aber auch direkte neuroprotektive Wirkungen von Sport und gesunder Ernährung, und hier scheint der Wachstumsfaktor BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) eine gewisse Bedeutung zu haben (JAMA Neurol 2013; online 25. November).

Schon lange ist bekannt, dass BDNF das Überleben von Nervenzellen im Hippocampus und im Kortex fördert, aber auch cholinerge und dopaminerge Zellen benötigen das Protein.

Erfreulicherweise lässt sich der BDNF-Spiegel beeinflussen: Er steigt etwa beim Fasten und beim Sport.

Treiben ältere Menschen viel Sport, können sie dadurch das Hippocampusvolumen vergrößern und ihre kognitive Leistung verbessern.

Ähnliches wurde auch bei jüngeren Schizophrenie-Patienten beobachtet. Es liegt also nahe, dass ein hoher BDNF-Spiegel die Neurodegeneration hinauszögern kann.
Hinweise aus der Framingham Heart Study

Hinweise darauf haben nun US-Forscher um Galit Weinstein von der Boston School of Medicine anhand einer der ältesten und bekanntesten Kohortenstudien gefunden: der Framingham Heart Study.

Die Wissenschaftler haben Mitte der 1990er-Jahre den Gehalt von BDNF im Blut von über 2100 Teilnehmern im Alter von mehr als 60 Jahren analysiert und deren Schicksal in den folgenden zehn Jahren beobachtet.

Insgesamt erkrankten in dieser Zeit 140 der Teilnehmer an einer Demenz, davon 117 an Morbus Alzheimer.

Wie erwartet stellte sich heraus, dass Teilnehmer mit niedrigen BDNF-Spiegeln in den folgenden zehn Jahren häufiger an einer Demenz erkrankten. Im Mittel lag der BDNF-Serumwert bei 23 ng/ml.

Für jede Erhöhung um eine Standardabweichung (8,3 ng/ml) war die Demenzrate um ein Drittel geringer. Im Quintil mit den höchsten BDNF-Werten war die Demenzrate zehn Jahre später sogar nur halb so hoch wie im Quintil mit den niedrigsten Werten.

Der Zusammenhang war unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren wie Blutdruck, Herzerkrankungen, Rauchen, BMI, Diabetes und Cholesterinwerten.
Demenzschutz bestand nur bei Frauen

Interessant ist jedoch, dass nicht jeder von hohen BDNF-Spiegeln in gleicher Weise zu profitieren scheint.

Ein signifikanter Zusammenhang war nur bei Frauen erkennbar: Bei ihnen sinkt das Demenzrisiko nach diesen Studiendaten für jeden BDNF-Anstieg um eine Standardabweichung um 30%, das Alzheimerrisiko um 35%.

Für Männer lässt sich bei einem ähnlichen Anstieg nur eine Reduktion des Demenzrisikos um nicht-signifikante 12% berechnen, das Alzheimerrisiko scheint dagegen überhaupt nicht zu sinken.

Ausgeprägt war der Zusammenhang zudem nur bei Personen über 80 Jahren, nicht aber bei jüngeren. Und noch eine Einschränkung fanden die Forscher: Nur bei Teilnehmern mit einem hohen Schulabschluss ließ sich ein Nutzen von hohen BDNF-Spiegeln erkennen, dieser war aber gewaltig.

So war die Demenzrate für jeden BDNF-Anstieg um eine Standardabweichung bei College-Absolventen um 70% reduziert, das Alzheimerrisiko sogar um 75% - bei Teilnehmern ohne College-Abschluss dagegen nur um nicht-signifikante 15%.
BDNF-Anstieg allein verbessert nicht die kognitive Leistung

Dieses Ergebnis ist insofern interessant, als schon Interventionsstudien zeigen konnten, dass ein BDNF-Anstieg allein nicht ausreicht, um die kognitive Leistung zu verbessern: Die grauen Zellen müssen auch gefordert werden. So war in Kognitionsstudien vor allem die Kombination von Sport und kognitivem Training erfolgreich.

Unklar ist noch, weshalb vor allem Frauen von hohen BDNF-Spiegeln im Alter profitieren, nicht aber Männer. Die Forscher um Weinstein vermuten hier Interaktionen mit Sexualhormonen, welche Frauen empfindlicher auf sinkende BDNF-Spiegel reagieren lassen.

Relativ einfach ist zu erklären, weshalb BDNF erst bei Teilnehmern über 80 relevant wird: Erst dann fallen die Serumspiegel deutlich ab.



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Depression und Demenz
Gefäße als Bindeglied

Depressive Episoden erhöhen das Demenz-Risiko, bestätigt eine aktuelle Metaanalyse. Eine antidepressive Behandlung senkt möglicherweise dieses Risiko.

Von Michael Hüll

Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer ersten späten depressiven Episode (nach dem 50. Lebensjahr) und einer nachfolgenden vaskulären Demenz oder Alzheimer-Demenz?

Zahlreiche Studien zeigten, dass depressive Episoden das Risiko einer Demenz erhöhen. Differenzielle Untersuchungen, ob speziell das Risiko für eine vaskuläre Demenz oder Alzheimer-typische Demenz gilt, wurden nur vereinzelt durchgeführt.

US-Psychiater haben nun eine Metaanalyse aller verfügbaren, prospektiven, populationsbasierten Kohortenstudien mit Erfassung inzidenter Demenzen durchgeführt.
Erheblicher Anteil des Demenzrisikos geht von Depressionen aus

Die Ergebnisse: Insgesamt 23 Studien mit Daten von rund 50.000 Patienten, von denen 10 % nach dem 50. Lebensjahr eine depressive Episode durchlebten (Late-life-Depression), wurden gefunden.

Nach einer depressiven Episode stieg das Risiko einer vaskulären Demenz um das 2,6-fache (1,4-5,2) und das Risiko für eine Alzheimer- Demenz um das 1,5-fache (1,2-1,9).

Die Autoren schließen daraus, dass ein erheblicher Anteil des Demenzrisikos von Depressionen ausgeht und insbesondere eine Prävention von Depressionen im Alter geeignet ist, das Demenzrisiko zu reduzieren.

Die Fakten sind bekannt und unbestritten: Depressive Episoden erhöhen das Risiko für das Auftreten einer (vaskulären) Demenz.
Verknüpfung zwischen Depression und vaskulären Hirnveränderungen

Für den Zusammenhang von Depressionen und vaskulärer Demenz werden zwei Wechselwirkungsmechanismen diskutiert: Zum einen kann depressives Verhalten als ein Risiko für Gefäßschäden angesehen werden, in dem Sinne, dass Depression mit einer mangelnden Compliance bei der Behandlung mit Antihypertensiva und/oder Antidiabetika einhergeht sowie oft mit Bewegungsmangel und metabolischem Syndrom verknüpft ist. Zum anderen können vaskuläre Hirnschäden als Risiko für die Entstehung einer Depression angesehen werden (Hypothese der vaskulären Depression).

Die vorliegende Metaanalyse sowie viele Bildgebungsstudien betonen damit die Verknüpfung zwischen Depression und vaskulären Hirnveränderungen, wogegen eine Verknüpfung zwischen Depression und Amyloidpathologie von untergeordneter Bedeutung ist.

Sollte der Weg von depressivem Verhalten hin zu weiteren gefäßbedingten Hirnschäden bedeutsam sein, könnten vaskuläre Demenzen durch eine antidepressive Behandlung, und hier vor allem durch eine Verhaltenstherapie, reduziert werden.



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Therapie mit Statinen
Von wegen erhöhte Demenz-Gefahr

Verursachen Statine womöglich Gedächtnisstörungen? Ja, glaubt die FDA - und hat eine Warnung herausgegeben. Nein, sagen jetzt US-Forscher. Ihre Studie zeigt das Gegenteil: Statine scheinen vor einer Demenz zu schützen.
PHILADELPHIA. Erinnerungslücken, Gedächtnisstörungen, Verwirrung - in den USA haben einige Patienten nach der Einnahme von Statinen über solche Symptome berichtet.

Nach dem Absetzen der Medikamente verschwanden die Beschwerden angeblich wieder.

Auch wenn ein kausaler Zusammenhang dadurch noch lange nicht belegt ist - die US-Zulassungsbehörde nimmt die Berichte ernst und hat im Februar 2012 ihre Warnhinweise zu Statinen erweitert: Diese könnten womöglich auch die Ursache für akute Gedächtnisprobleme sein.

Bisher ging man allerdings eher davon aus, dass Statine die Gedächtnisfunktion im Alter erhalten. Darauf deuten zumindest große Kohortenstudien.

Die Frage ist nun, ob es sich bei den beobachteten kognitiven Störungen um eine sehr seltene Nebenwirkung, reinen Zufall oder doch um eine generell ungünstige Wirkung der Mittel auf die Hirnfunktion handelt.
Demenzrate mit Statinen niedriger

Zumindest Letzteres lässt sich wohl ausschließen, vermuten Forscher um Karl Richardson vom Perelman Center for Advanced Medicine in Philadelphia nach einer umfassenden Analyse der Statin-Literatur.

Insgesamt werteten sie 57 Studien zum Demenzrisiko oder zur kognitiven Leistung unter Statinen aus (Ann Intern Med 2013; 159: 688).

Dabei ergab die Analyse von zehn Kohortenstudien eine reduzierte Demenzrate unter Statinen (minus 13 Prozent). Bei der Kohortenstudie mit der höchsten Qualität war die Rate sogar um 59 Prozent niedriger.

Als noch stärker erwies sich die Risikoreduktion in den Kohortenstudien speziell für eine Alzheimerdemenz (minus 21 Prozent) oder eine leichte kognitive Störungen (minus 34 Prozent).

Auch Fall-Kontroll-Studien und Querschnittstudien deuteten eher auf ein niedrigeres Demenzrisiko unter Statinen, keinesfalls aber auf ein höheres.
Infos zu Kognitionstests analysiert

In den relativ kurz laufenden klinischen Studien zeigten sich erwartungsgemäß keine signifikanten Unterschiede bei der Demenzrate. Daher legten die Studienautoren ihr Augenmerk hier besonders auf die unterschiedlichen Kognitionstests.

Sie fanden eine klinische Statinstudie, in der auch die kognitive Leistung am Anfang und am Ende ermittelt wurde. Dabei ergaben sich keine Unterschiede zwischen Placebo und Statintherapie.

In Kohorten- und Querschnittstudien wurde gelegentlich eine signifikant bessere Hirnleistung bei Patienten unter Statinen beobachtet, nie aber eine schlechtere.

Insgesamt vier kontrollierte Studien gab es auch bei Patienten mit Alzheimerdemenz, hierbei zeigten sich auf der ADAS-cog-Skala keine Unterschiede zwischen Placebo und Statin.

In drei der Studien zeigten sich auch keine Unterschiede beim MMSE-Wert, in einer Studie war dieser bei Patienten mit Statin signifikant besser.

Kohortenstudien lieferten gemischte Ergebnisse: Vier von sieben Studien mit Alzheimerpatienten oder solchen mit leichten kognitiven Störungen (MCI) ergaben keine signifikanten Unterschiede beim ADAS-cog- und beim MMSE-Wert, bei drei schienen Statinpatienten im Vorteil.

Analysierten die Forscher um Richardson nun die einzelnen kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis oder Verarbeitungsgeschwindigkeit, so fanden sie im Wesentlichen das gleiche Bild: In der Regel gab es keine Unterschiede, und wenn, dann zugunsten der Patienten mit Statinen.
Postmarketing-Datenbank: kein erhöhtes Risiko

Schließlich schauten sie sich auch die FDA-Postmarketing-Datenbank zu unerwünschten Wirkungen genauer an.

Kognitive Probleme wurden im Schnitt bei 1,9 pro einer Million Statin-Verschreibungen beobachtet, ähnlich viele waren es mit Losartan und Clopidogrel (1,6 und 1,9 pro Million Verschreibungen), also zwei anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten, die sie zum Vergleich heranzogen.

Weder die bisherigen Studien noch die FDA-Datenbank liefern Hinweise, dass Statine die Kognition beeinträchtigen, folgert das Team um Richardson und nimmt die FDA-Warnung mit Verwunderung zur Kenntnis.

Zum einen scheine die Warnung nur auf einigen Einzelfallberichten zu beruhen, zum anderen seien solche Berichte unter Statinen nicht häufiger als unter anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten, für die keine entsprechende Warnung vorliege.


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Geschlechtsspezifische Unterschiede werden untersucht

Ein Forschungsprojekt untersucht, warum Frauen häufiger an Alzheimer erkranken als Männer.

LEIPZIG. Im Forschungsprojekt "Geschlechtsspezifische Einflüsse auf den Stoffwechsel bei Alzheimer" suchen Wissenschaftler nach geschlechtsspezifischen Unterschieden bei Demenz.

Abgesehen von der höheren Lebenserwartung sind die Ursachen noch gänzlich unklar, weil es bislang keine Studien dazu gab. Die gemeinnützige Alzheimer Forschung Initiative unterstützt das Projekt der Universität Leipzig mit 76.500 Euro, wie die Uni Lepzig mitteilt.

Von der Alzheimer-Krankheit sind Frauen häufiger betroffen als Männer. Besonders auffällig ist das Auftreten von Wahrnehmungsproblemen bei demenzerkrankten Frauen. In der Forschung wird vermutet, dass geschlechtsspezifische Hormone hierbei eine Rolle spielen könnten.

Ein genauer Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Bislang liegt keine Studie vor, die den geschlechtsspezifischen Einfluss der durch Alzheimer verursachten Veränderungen auf den Stoffwechsel im lebendigen Organismus untersucht hat, erläutert Projektleiterin Dr. Alia Matysik, die unter dem Namen A. Alia publiziert, in der Mitteilung. "Geschlechtsspezifische Medikamente haben deutliche Unterschiede zwischen den Geschlechtern etwa bei Herzkrankheiten gezeigt.

Da die Alzheimer-Krankheit überproportional Frauen sowohl in der Häufigkeit als auch in der Schwere betrifft, ist es wahrscheinlich, dass auch dabei eine geschlechtsspezifisch ausgerichtete Medizin sehr wichtig ist. Dies erfordert jedoch mehr Einblick in die unterschiedlichen Signalwege und Mechanismen im Verlauf der Krankheit."
Fachübergreifende Zusammenarbeit

Die gebürtige Inderin Dr. Alia Matysik forscht an der niederländischen Universität Leiden und als Gastwissenschaftlerin am Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Universität Leipzig. Hier kann sie auf die Expertise auf dem Gebiet der Kernspinresonanz-Bildgebung (NMR-Spektroskopie) zurückgreifen, sagt Institutsleiter Professor Daniel Huster.

"Ich bin sehr froh, dass wir und die Alzheimer-Forschungskollegen vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung das Projekt mit unserem speziellen Know-how unterstützen können.

Alia Matysik ist eine sehr anerkannte Forscherin und passt gut zu uns, weil sie ein außergewöhnliches Verfahren entwickelt hat, das Alzheimer in Mäusegehirnen darstellen kann."
Unterschiede bei Mann und Frau

In ersten Untersuchungen fand Alia Matysik Anhaltspunkte, dass der Stoffwechsel durch die Alzheimer-Erkrankung geschlechtsspezifisch beeinflusst wird. Ultrahohe Magnetfelder sowie die Mikro-Magnetresonanz-Tomographie sollen nun Klarheit bringen und eine räumliche Darstellung der Metabolite (Zwischenprodukte beim Stoffwechsel) ermöglichen.

Die Forscher untersuchen, ob die räumlichen und zeitlichen Veränderungen bei Auftreten der Metabolite und der alzheimertypischen Ablagerungen (Beta-Amyloid-Plaques) geschlechtsspezifisch sind.

"Auf diesem Gebiet gibt es noch viel zu tun. Geschlechtsunterschiede zu untersuchen, könnte eine frühe Diagnose, bessere Lebensqualität und eine sichere und wirksame Behandlung ermöglichen", ist die Forscherin sicher.

Die Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI) unterstützt ihre Arbeit in Leipzig für die Dauer von zwei Jahren mit insgesamt 76.500 Euro. Der gemeinnützige Verein fördert seit 1995 Projekte engagierter Alzheimer-Forscher mit Spendengeldern und stellt kostenloses Informationsmaterial für die Öffentlichkeit bereit (www.alzheimer-forschung.de).

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